Wydział Lekarski Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego


● Funkcja E-kadheryny oraz rola ECCU w progresji nowotworów



Pobieranie 0.96 Mb.
Strona6/14
Data26.10.2017
Rozmiar0.96 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14

● Funkcja E-kadheryny oraz rola ECCU w progresji nowotworów

Prawidłowy rozwój danej tkanki podczas embriogenezy, późniejsze utrzymanie jej architektoniki, zapewnienie właściwego przylegania międzykomórkowego i, co się z tym łączy, sprawnej sygnalizacji pomiędzy komórkami realizuje się dzięki tzw. cząsteczkom przylegania komórkowego (cell adhesion molecules = CAMs). W zależności od budowy powyższych cząsteczek dzielimy je na cztery duże rodziny: selektyny (typy: E – obecne na komórkach śródbłonka, P – na płytkach krwi, L – na leukocytach), integryny (obecne na wielu komórkach, przede wszystkim leukocytach), kadheryny (występujące na komórkach nabłonkowych i nienabłonkowych) oraz tzw. rodzinę białek podobnych do immunoglobulin [ang. „immunoglobulin supergene family”]-obecne na komórkach śródbłonków naczyń. [96]



E-kadheryna to wapniozależna, przezbłonowa glikoproteina obecna w tkankach nabłonkowych, należąca obok między innymi N-kadheryn i P-kadheryn do dużej rodziny kadheryn. Znana jest również pod nazwami: Uvomorulina, L-CAM, cell-CAM 120/80 lub Arc-1. [97] E-kadheryna wraz z kolejnymi białkami: ,  oraz  kateninami oraz białkiem p120ctn tworzy układ funkcjonalny zwany jednostką E-kadherynowo-kateninową (ECCU). [98] Powyższy kompleks odpowiada za utrzymanie prawidłowej architektoniki tkanki nabłonkowej oraz umożliwia procesy przylegania pomiędzy jej komórkami. [99,100] Zaburzenie prawidłowego przylegania pomiędzy komórkami może zaowocować utratą hamowania kontaktowego dotyczącego procesów wzrostu oraz doprowadzić do uniezależnienia się komórek od sygnałów kontrolujących procesy proliferacyjne, w szczególności odpowiedzialnych za sterowanie cyklem komórkowym.[99] Osłabienie procesów przylegania międzykomórkowego może sprzyjać oddzielaniu się pojedynczych komórek od ogniska pierwotnego i tym samym stworzyć warunek konieczny do zapoczątkowania powstawania przerzutów odległych. [101] E-kadheryna odgrywa ponadto rolę w początkowym okresie rozwoju osobniczego w procesach organo- i morfogenezy. [99,102] Bierze także udział w procesie sygnalizacji pomiędzy komórkami nabłonka. [102] Zmiany ekspresji E-kadheryny w uszkodzonej tkance podczas gojenia rany umożliwiają sprawny przebieg procesów naprawczych. [103]

E-kadheryna kodowana jest przez gen CDH1, położony na długim ramieniu chromosomu 16 (16q22.1), składający się z 16 eksonów. [98,104] Gen ten jest uważany za gen supresorowy procesów: onkogenezy [105] oraz inwazji nowotworowej. [106] Eksony 1-12 kodują pozakomórkową część białka, ekson 13 i część 14 fragment śródbłonowy, pozostałe: część cytoplazmatyczną białka E-kadheryny. [34]. Produkt genu CDH1 to białko o ciężarze 120 kDa, składające się z trzech odmiennych funkcjonalnie odcinków. Krótki, śródbłonowy fragment białka E-kadheryny zapewnia jego umocowanie w obrębie błony komórkowej komórki nabłonkowej. Część wewnątrzcytoplazmatyczna białka odpowiada za bezpośrednie łączenie z kolejnymi białkami zwanymi kateninami. [106] Najczęściej E-kadheryna łączy się bezpośrednio z  - kateniną. Jest to białko o ciężarze 92kDa, kodowane przez gen CTNNB1 położony na ramieniu krótkim chromosomu trzeciego (3p). [107] Rzadziej miejsce -kateniny zajmuje -katenina, nazywana także plakoglobiną. [108] Jest to białko o ciężarze 83kDa kodowane na ramieniu długim chromosomu jedenastego (11q). [97] - bądź -katenina łączą się następnie z kolejnym białkiem: -kateniną – białkiem o ciężarze 102kDa kodowanym przez gen CTNNA1 leżący na ramieniu długim chromosomu piątego (5q). [107] Gen CTNNA1 uważany jest za gen supresorowy procesów inwazji. [109] Taki układ zapewnia wytworzenie ścisłego połączenia scalającego nie tylko błony komórkowe, lecz także cytoszkielety aktynowe sąsiadujących ze sobą komórek nabłonkowych. [107,110] Dodatkowo w miejscu połączenia E-kadheryny z -kateniną zaczepione jest kolejne białko: p120ctn , będące substratem kinazy tyrozynowej. [111] Część pozakomórkowa białka E-kadheryny składa się z pięciu powtarzających się domen, z których każda zbudowana jest z około 110 aminokwasów. W obrębie każdej domeny znajduje się miejsce zapewniające przyłączenie cząsteczki wapnia oraz występuje motyw HAV (Histydyna-Arginina-Valina), odpowiadający za powstawanie homodimerów E-kadheryny na powierzchni komórek nabłonka. [98,110] Miejsce odpowiedzialne za przyłączanie cząsteczki wapnia w obrębie E-kadheryny kodowane jest przez ekson 8 i 9 genu CDH1. [112] Dimery E-kadheryny w leżących naprzeciw siebie komórkach nabłonkowych zespalają się na zasadzie „zamka błyskawicznego”. Powstawanie powyższych połączeń zależne jest od pozakomórkowego poziomu wapnia. [97] E-kadheryna działa więc w układach dimerowych, w połączeniu z , ,  kateninami oraz podobnym do katenin białkiem p120ctn [101], a powstający w ten sposób wapniozależny układ funkcjonalny ECCU odgrywa pierwszoplanową rolę w zapewnieniu adhezji międzykomórkowej i utrzymaniu prawidłowej struktury tkanki nabłonkowej. Poza wytwarzaniem homodimerowych połączeń pomiędzy cząsteczkami E-kadheryny mogą też powstawać połączenia E-kadheryny z innymi białkami należącymi do rodziny cząsteczek przylegania komórkowego (CAMs), na przykład z integrynami obecnymi na powierzchni limfocytów. [106]

Na długim ramieniu chromosomu 16 znajdują się także geny kodujące dalsze, nienabłonkowe białka należące do rodziny kadheryn: N- kadherynę, P- kadherynę i kadherynę-11. W trakcie progresji procesu nowotworowego obserwujemy coraz większe zmiany w prawidłowej strukturze tkanki nabłonkowej oraz zaburzenia adhezji międzykomórkowej. Powyższe procesy uzależnione są także częściowo od modulacji czyli inaczej tzw. „przełączania ekspresji” białek z rodziny kadheryn (ang. „cadherin switching”) w trakcie progresji procesu nowotworowego. [107,109]

Nie mniej istotną od E-kadheryny rolę w układzie ECCU odgrywa -katenina, która nie tylko bierze udział w zapewnieniu przylegania międzykomórkowego, lecz także jest kluczowym elementem tego układu w procesie sygnalizacji międzykomórkowej. [106] W prawidłowych warunkach większość -kateniny występuje w formie związanej, stanowiąc część układu ECCU. Poziom wolnej -kateniny w cytoplazmie komórki utrzymywany jest na stałym, niskim poziomie. Nie włączona do kompleksu ECCU -katenina jest w znacznej części wyłapywana, fosforylowana i ostatecznie degradowana przez układ: APC - kinaza GSK-3 - aksyna. [107,108] Zaburzenie degradacji wolnej -kateniny np. na skutek mutacji w genie APC lub zablokowania aktywności kinazy GSK-3 po aktywacji szlaku Wnt doprowadza do akumulacji wolnej -kateniny w cytoplazmie komórki. [113] Tak nagromadzone białko przemieszczane jest poprzez układ proteasomów w obręb jądra komórkowego. Tu -katenina bezpośrednio pobudza czynniki transkrypcyjne: Lef-1 i Tcf-4 [113], które aktywują kolejne geny odpowiedzialne za regulację procesów proliferacji komórkowej oraz apoptozy. Są to przede wszystkim gen kodujący: cyklinę D1 wpływającą na przebieg cyklu komórkowego oraz onkogen c-myc. [97,114] Ponadto pobudzany jest gen MMP7 kodujący metaloproteinazę 7 oraz gen gastryny. [107] Przedostanie się na teren jądra komórkowego -kateniny powoduje pobudzenie tych samych czynników proliferacyjnych.

Około 60%, tak sporadycznych jak i germinalnych, mutacji dotyczących genu APC w rakach jelita grubego ma miejsce w okolicy 5’ końca genu APC skutkując powstaniem skróconego produktu, który nie traci możliwości przyłączania wolnej -kateniny, jednak jest pozbawiony możliwości jej degradacji. [98] Podobne mutacje genu APC mają też miejsce w części przypadków raka żołądka. Akumulacja wolnej -kateniny w cytoplazmie komórki z jej przemieszczeniem się w obręb jądra i w efekcie zapoczątkowaniem procesów podziałowych rozpoczyna się również w przypadku zaktywowania szlaku Wnt. Po aktywacji szlaku Wnt dochodzi do pobudzenia dalszych białek (np. białka Dsh), które hamuje aktywność kompleksu aksyna-GSK3, zwalniając tym samym proces fosforylacji i degradacji wolnej -kateniny. Aktywność -kateniny i jej zdolność do łączenia się z E-kadheryną jest dodatkowo modyfikowana przez liczne receptory o aktywności kinazy tyrozynowej oraz fosfatazy, między innymi EGFR, HGFR a także onkogen c-erbB2 i c-met. [108]

Komórki prawidłowej tkanki nabłonkowej charakteryzuje silna adhezja międzykomórkowa oraz silna, błonowa ekspresja E-kadheryny. Ekspresja ta występuje we wszystkich, nienowotworowych nabłonkach bez wyjątku i dotyczy wszystkich komórek danego nabłonka. [41,99,115] Nowotworowe komórki pochodzenia nabłonkowego wykazują obniżoną adhezję międzykomórkową. [97] Poprawnie funkcjonujący układ ECCU konieczny jest do utrzymania prawidłowego przylegania międzykomórkowego pomiędzy komórkami danego nabłonka. Utrata lub osłabienie funkcji przylegania międzykomórkowego związanego z nieprawidłowościami działania tego układu wydają się być istotnym elementem w patogenezie wielu nowotworów złośliwych pochodzenia nabłonkowego (raków), między innymi raka żołądka. [99] Liczne doniesienia wskazują, iż w wielu rakach, zwłaszcza tych nisko zróżnicowanych dochodzi do osłabienia lub utraty ekspresji białka E-kadheryny [115-119], co łączy się z pogorszeniem rokowania. [112,120] Utrata zależnej od E-kadheryny funkcji przylegania międzykomórkowego umożliwia oddzielanie się pojedynczych komórek nowotworowych od ogniska pierwotnego. [101] Zapoczątkowuje to proces przemieszczania się komórek nowotworowych do miejsc odległych, co stanowi warunek konieczny powstania przerzutów. [101] Immunoreaktywność E-kadheryny w rakach rozlegle i szybko przerzutujących jest mniejsza niż w rakach o mniejszym potencjale do dawania przerzutów. [121] Utrata przylegania międzykomórkowego wyzwala także komórki spod wpływu sygnałów hamowania kontaktowego czy dotyczących procesów proliferacji i umożliwia wyłamanie się komórki spod kontroli sygnałów dotyczących procesów wzrostu. [122]

Wyłączenie funkcji układu ECCU może nastąpić na drodze genetycznej lub epigenetycznej. [123] Opisano liczne mutacje obecne w genie kodującym E-kadherynę. Mogą to być np. mutacje punktowe, które zmieniają sens odczytu albo doprowadzają do powstania skróconego produktu białkowego poprzez przedwczesne pojawienie się kodonu „STOP” – są to tzw. mutacje skracające (ang. „truncating mutations”). Rzadziej w raku żołądka pojawiają się duże katastrofy genowe skutkujące utratą całego locus w miejscu genu CDH1 na chromosomie 16. Nieprawidłowości stwierdzane w genie CDH1 mogą mieć charakter mutacji somatycznych, nabywanych w trakcie życia komórki i dotyczących jedynie komórek nowotworu lub mutacji zarodkowych (germinalnych), kiedy to zmiana obecna jest we wszystkich komórkach organizmu danego chorego i może być przekazywana następnym pokoleniom. Mutacje germinalne genu CDH1 wyłączające funkcję produktu białkowego genu opisano w rozlanych, występujących rodzinnie rakach żołądka charakteryzujących się wczesnym początkiem, zazwyczaj przed 40 rokiem życia i fatalnym przebiegiem, określanych mianem „dziedzicznych rozlanych raków żołądka” – HDGC. [28,31,34-37,70,72] Utrata funkcji ECCU jest w tych przypadkach zjawiskiem wczesnym i kluczowym dla zapoczątkowania procesu nowotworzenia w żołądku. Ryzyko rozwoju raka żołądka u członków danej rodziny będących nosicielami mutacji w genie CDH1 jest tak wysokie (wynosi około 70-80% [71]), iż usprawiedliwia wykonanie profilaktycznej gastrektomii, także w przypadkach, gdy błona śluzowa żołądka w kolejnych badaniach endoskopowych nie wykazuje żadnych stwierdzanych makroskopowo zmian. [28,36,37]

Dalszym powodem zaburzenia funkcji układu ECCU mogą być mutacje w genie kodującym -kateninę, skutkujące najczęściej powstaniem nieprawidłowego białka, które nie jest przyłączane przez układ APC-aksyna-GSK-3 i nie może być w związku z tym fosforylowane i degradowane. [124] W hodowlach komórkowych linii komórek raków żołądka stwierdzono także obecność mutacji w genie kodującym -kateninę, która powodowała przedwczesne zakończenie syntezy białka -kateniny i powstanie skróconego produktu pozbawionego obszaru odpowiadającego za przyłączanie -kateniny. [97]

Poza mechanizmami genetycznymi wyłączenie funkcji kompleksu ECCU może nastąpić na skutek zdarzeń epigenetycznych –np. zmiany w domenie regulacyjnej genu lub hipermetylacji obszarów CpG w obrębie promotora genu E-kadheryny. [116,118,123] Efektem powyższych jest zaburzenie produkcji białka, możliwe do wykazania przy pomocy badań immunohistochemicznych. Hipermetylacja promotora może dotyczyć jednego lub obydwu alleli genu CDH1. Może występować samodzielnie lub towarzyszyć mutacjom obecnym w pierwszym allelu genu. Zjawisko hipermetylacji promotora genu CDH1 jest najczęstszym mechanizmem odpowiadającym za wyłączenie drugiego allelu powyższego genu w przypadkach obecności germinalnej mutacji w allelu pierwszym i stanowi tzw. drugie uderzenie (ang. „second hit”) ostatecznie wyłączające funkcję genu CDH1 w zespole dziedzicznego, rozlanego raka żołądka. Hipermetylacja promotora, a nie mutacje w genie CDH1 jest wg niektórych badaczy najczęstszym zjawiskiem odpowiedzialnym za wystąpienie nieprawidłowej ekspresji białka E-kadheryny w rakach żołądka. [116,125]


 Rola angiogenezy w procesie wzrostu i rozsiewu nowotworu
Angiogeneza, czyli formowanie nowych naczyń krwionośnych, jest zjawiskiem biorącym udział w procesach rozwojowych; w czasie organo i morfogenezy. W warunkach prawidłowych nie występuje jednak w obrębie dojrzałych tkanek w dorosłym organizmie - wyjątkiem są procesy gojenia ran oraz organizacji wysięku zapalnego. Angiogeneza jest ponadto zjawiskiem kluczowym dla rozwoju, wzrostu oraz rozsiewu procesów nowotworowych. [126] Najważniejszymi czynnikami biorącymi udział w stymulacji procesu angiogenezy są czynniki wzrostu śródbłonków naczyniowych (VEGFs), ich receptory (VEGFRs) oraz angiopoetyny (Ang.) [127] Poza czynnikami oddziaływującymi w sposób specyficzny na śródbłonki w procesie angiogenezy biorą też udział inne, mniej ważne czynniki, np. czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF), transformujący czynnik wzrostu  (TGF-) oraz czynniki wydzielane przez makrofagi. Ekspresja VEGFs jest indukowana w stanach niedotlenienia oraz przez niektóre onkogeny, np. onkogen Ras. [128] Angiogeneza może też zostać pobudzona w następstwie obniżenia poziomu czynników antyangiogenetycznych takich jak np. trombospondyna, której poziom zależny jest między innymi od stanu genu p-53. Inaktywacja genu p-53 powoduje obniżenie poziomu trombospondyny, co skutkuje nasileniem angiogenezy. [3]

Jedynie bardzo niewielkie guzy, nie przekraczające 1-2 milimetrów średnicy mogą obyć się bez własnej sieci naczyń krwionośnych zaopatrujących je w substancje odżywcze. [128] Dalszy wzrost nowotworu zależny jest od wykształcenia odpowiedniej sieci naczyń umożliwiającej adekwatne do rosnącej masy guza dostarczanie substancji odżywczych. Poza funkcjami odżywczymi bogata sieć naczyniowa zdaje się umożliwiać proces rozsiewu odległego nowotworów: cienkościenne, niedojrzałe naczynia o niekompletnej błonie podstawnej [129] stwarzają komórkom nowotworowym możliwość przedostania się do krążenia i przemieszczenia wraz z krwią do miejsc odległych od ogniska pierwotnego. W nowym miejscu ponownie wzrost przerzutu zależny jest od wytworzenia odpowiednio gęstej sieci naczyniowej. Zdolność tkanki nowotworowej do indukowania powstawania w jej obrębie nowych naczyń krwionośnych oraz nasilenie tego procesu mają więc znaczenie dla przebiegu procesu nowotworowego. W przypadku niektórych nowotworów (np. raka sutka) nasilenie procesu angiogenezy jest niezależnym czynnikiem rokowniczym. [130] Doniesienia dotyczące istotności procesów angiogenezy w przypadku raka żołądka nie są jednoznaczne. [131,132]


 Rola wybranych czynników regulujących proces apoptozy
Jednym z kluczowych mechanizmów kontrolujących „jakość” komórek w organizmie człowieka jest proces apoptozy. Zaburzenia przebiegu lub kontroli tego procesu wynikające z zachwiania równowagi pomiędzy czynnikami pro- i antyapoptotycznymi mogą doprowadzić zarówno do przedłużenia, jak i skrócenia czasu życia komórek. Przedłużenie życia komórki sprzyja kumulowaniu się w niej kolejnych mutacji, które, jeśli nie zostaną naprawione, mogą wprowadzić komórkę na drogę karcinogenezy. Zaburzenie równowagi pomiędzy białkami pro- i antyapoptotycznymi utrudnia też eliminowanie tych komórek, w których doszło do utrwalenia się nieprawidłowości na poziomie DNA. Ekspresja surviviny doprowadza do przedłużenia żywotności komórek w czasie progresji nowotworu oraz umożliwia komórkom nowotworowym zdobycie odporności na chemioterapeutyki (uniknięcie cytotoksycznego wpływu leków przeciwnowotworowych).

Za hamowanie procesu apoptozy odpowiada rodzina białek inhibitorowych zwanych IAP (inhibitor of apoptosis family), które modyfikują aktywność enzymów wykonawczych procesu apoptozy, głównie kaspaz i pro-kaspaz. W roku 1997 opisano nowy gen oraz białko należące do rodziny IAP nazwane surviviną. [133] Gen surviviny leży na długim ramieniu chromosomu 17 (17q25) [133], składa się z trzech intronów i czterech eksonów i koduje białko o ciężarze 16,5kDa, zbudowane ze 142 aminokwasów. [134] Survivina determinuje podatność komórki na sygnały proapoptotyczne [135] i dzięki hamowaniu aktywności proteaz wykonawczych procesu apoptozy: kaspazy 3 i kaspazy 7 sprawia, iż komórka staje się niewrażliwa na sygnały kierujące ją na drogę programowanej śmierci. [136] W przeciwieństwie do innych białek rodziny IAP survivina zawiera tylko jeden motyw BIR (baculovirus IAP repeat), leżący przy N-końcu białka, odpowiadający za bezpośrednie przyłączanie i modyfikowanie aktywności kaspaz oraz nie posiada domeny odpowiedzialnej za przyłączanie cynku (tzw. „RING finger”). [133] W warunkach prawidłowych survivina jest obecna w tkankach płodowych podczas rozwoju embriogenetycznego (np. w nerkach, wątrobie, płucach), natomiast nie występuje w dojrzałych tkankach organizmu człowieka, [133,137] wyjątek stanowi łożysko i grasica. [133] Jej ekspresja pojawia się także w licznych nowotworach pochodzenia nabłonkowego, przede wszystkim rakach gruczołowych np. płuca, jelita, żołądka, prostaty, trzustki, sutka, [135,138] a także niektórych chłoniakach. [136] Opisano pojawienie się pozytywnego odczynu w nienowotworowej błonie śluzowej żołądka pobranej w sąsiedztwie raka żołądka, którego komórki były survivino-pozytywne. [137] W 1999 roku opisano dwa dodatkowe warianty surviviny, różniące się właściwościami regulacyjnymi w stosunku do procesu apoptozy: survivina Ex3, pozbawiona eksonu 3, o silnych własnościach antyapoptotycznych oraz survivina 2B, która nie posiada aktywności antyapoptotycznej, ale za to jest antagonistą surviviny. [139] Wszystkie trzy formy obecne są w rakach żołądka, przy czym najwyższy poziom osiąga survivina. [135] Poziom dwu dodatkowo opisanych form jest niski: surviviny Ex3 w miarę stały i niezależny od stopnie zaawansowania raka, surviviny 2B zmniejszający się w miarę zwiększania się stopnia zaawansowania nowotworu. [139]

Pojawienie się ekspresji surviviny może korelować z jądrową akumulacją p-53. [140] Lu i wsp. uważają, iż prawidłowe białko p-53 ma zdolność hamowania aktywności genu surviviny. W przypadku pojawienia się mutacji w genie p-53, która to mutacja jest najczęściej opisywaną pojedynczą zmianą w nowotworach człowieka [141], obserwujemy z jednej strony przedłużenie życia białka p-53 i wynikającą stąd jego jądrową akumulację, z drugiej zaś strony nadekspresję surviviny i co za tym idzie hamowanie całego procesu apoptozy. Indeks apoptotyczny (AI) w rakach wykazujących ekspresję surviviny jest niższy od indeksu określanego w rakach ujemnych w kierunku powyższego białka. [140]

Białko p-53 odgrywa pierwszoplanową rolę w regulacji cyklu komórkowego i kontroli procesu apoptozy, bierze udział w procesie transkrypcji DNA oraz wpływa na nasilenie procesu angiogenezy. Jest ono kodowane przez gen p-53 składający się z 11 eksonów, położony na krótkim ramieniu chromosomu 17 (chr.17p 13.1), należący do tzw. genów supresorowych onkogenezy. [141] Produktem genu p-53 jest zlokalizowane jądrowo białko p-53 o bardzo krótkim (około 20min.) czasie półtrwania, którego poziom w warunkach prawidłowych jest niewielki i nieoznaczalny immunohistochemicznie. [30] Do szybkiej aktywacji genu p-53 wyrażającej się przede wszystkim nagłym wzrostem poziomu białka w jądrze komórkowym dochodzi w sytuacji uszkodzenia DNA. Jądrowa akumulacja białka p-53 doprowadza do pobudzenia transkrypcji wybranych genów regulujących przebieg cyklu komórkowego, co prowadzi do jego zahamowania w fazie G1. Daje to komórce czas na naprawienie zmian w DNA. Jeśli naprawa powiedzie się, przebieg cyklu komórkowego jest kontynuowany. W razie niepowodzenia dochodzi do aktywacji kolejnych genów (między innymi: bax oraz IGF-BP3), kierujących komórkę na drogę apoptozy. [3] Białko p-53 ma także zdolność pobudzania produkcji trombospondyny 1, która hamuje proces angiogenezy. Inaktywacja genu p-53 powoduje spadek poziomu trombospondyny, i w konsekwencji pobudzenie angiogenezy.

Mutacje w genie p-53 są najczęściej opisywanymi zmianami genetycznymi w nowotworach człowieka. [141] Zmutowane białko p-53 traci zdolność kontroli przebiegu cyklu komórkowego oraz procesu transkrypcji DNA. Takie białko akumuluje się w jądrze komórkowym i może być wykrywane metodami immunohistochemicznymi. Potwierdzeniem szczególnej roli p-53 jest fakt, iż u osób z zespołem Li-Fraumeni, u których wyłączone są obydwa allele genu p-53, występuje 25 razy wyższe od populacyjnego ryzyko rozwoju całej gamy różnych: nabłonkowych i nienabłonkowych nowotworów. [30]




Pobieranie 0.96 Mb.

Share with your friends:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14




©operacji.org 2020
wyślij wiadomość

    Strona główna