Znaczenie kliniczne przerzutów raka prostaty do regionalnych węzłów chłonnych



Pobieranie 75,83 Kb.
Data23.10.2017
Rozmiar75,83 Kb.

ZGŁOSZENIE DO KONKURSU NA STYPENDIUM DOKTORSKIE CMKP

PROJEKT PRACY BADAWCZEJ

pod nazwą:



BADANIE RYZYKA ISTNIENIA PRZERZUTÓW DO MIEDNICZNYCH WĘZŁÓW CHŁONNYCH U CHORYCH PODDANYCH ENDOSKOPOWEJ PROSTATEKTOMII RADYKALNEJ Z POWODU RAKA STERCZA
Wprowadzenie

Rak stercza (PCa – prostate cancer) jest w krajach Europy Zachodniej i Ameryki Północnej najczęściej występującym nowotworem złośliwym u mężczyzn. W Polsce pod względem zapadalności ustępuje jedynie rakowi płuca [1]. PCa wykryto w naszym kraju w 2011 roku u 10.318 mężczyzn i zarejestrowano 4.085 zgonów z jego powodu [2]. Nowotwór rozpoznaje się na podstawie wielomiejscowej biopsji stercza wykonanej pod kontrolą ultrasonografii przezodbytniczej (TRUScoreBx). Biopsji poddaje się mężczyzn, u których stężenie swoistego antygenu sterczowego w surowicy (sPSA – serum prostate specific antigen) jest podwyższone lub/i stwierdza się nieprawidłowy (nasuwający podejrzenie PCa) wynik badania stercza palcem przez odbytnicę (DRE – digital rectal examination) lub/i stwierdza się zmiany w obrębie stercza widoczne w ultrasonografii przezodbytniczej (TRUS – transrectal ultrasound). W razie stwierdzenia PCa na podstawie standardowego badania histopatologicznego (H-P) rdzeni tkankowych pochodzących z TRUScoreBx określa się:



  1. liczbę rdzeni zawierających utkanie raka (rdzenie dodatnie) w stosunku do liczby rdzeni niezawierających raka (rdzenie ujemne),

  2. odsetek powierzchni wykazującej w rdzeniach dodatnich utkanie raka,

  3. stopień złośliwości PCa definiowany według 10-stopniowej skali Gleasona (Gl.s. – Gleason score), a także szacuje się stopień miejscowego zaawansowania guza według powszechnie przyjętego systemu TNM.

Tempo rozwoju PCa jest powolne – od chwili pojawienia się w sterczu pierwszych zmian nowotworowych do wystąpienia guza o objętości 1 ml upływa około 10 lat. Czas podwojenia masy guza ocenia się na około 4 lat. Nowotwór jest początkowo ograniczony do stercza, ale wraz z upływem czasu nacieka poza stercza (EPE – extraprostatic extension) i staje się źródłem przerzutów do węzłów chłonnych oraz przerzutów powstających wskutek rozsiewu komórek nowotworowych drogą naczyń krwionośnych – najczęściej do kości.

Zasadniczą metodą leczenia chorych na raka ograniczonego do stercza, których czas przeżycia naturalnego ocenia się na nie mnie niż 10 lat, jest radykalne wycięcie gruczołu krokowego (RP – radical prostatectomy) wykonywane z otwartego dostępu załonowego (ORRP – open retropubic RP) lub coraz powszechniej metodą endoskopową (ERP – endoscopic RP): laparoskopową lub retroperitoneoskopową. Integralnym elementem RP, warunkującym skuteczność onkologiczną operacyjnego leczenia radykalnego, jest usunięcie miednicznych węzłów chłonnych (PLND – pelvic lymph node dissection). Zakres PLND zależy od ocenionego na podstawie szeregu przesłanek stopnia ryzyka, który przypisuje się rakowi u konkretnego chorego (Tabela nr.1) – PLND ograniczoną (l-PLND – limited PLND) do węzłów zasłonowych i biodrowych wewnętrznych wykonuje się w przypadku PCa małego ryzyka, zaś PLND rozszerzoną (e-PLND – extended PLND) w przypadku PCa średniego lub dużego ryzyka [3].


Tabela nr.1

Stopnie ryzyka raka stercza i kryteria ich oceny – według National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2013 r.



Ryzyko

sPSA

PSAD

Gl.s.

cT

Rdzenie (+)

% PCa

Bardzo małe

<10

0,15

6

T1c

2

<50%

Małe

<10

-

6

T1-2a

-

-

Umiarkowane

10-20

-

7

T2b-c

-

-

Duże

>20

-

8-10

T3a

-

-

Znaczenie akronimów i ich miary:

sPSA = stężenie swoistego antygenu sterczowego w surowicy w ng/ml;

PSAD = gęstość PSA (PSA density) w ng/ml/ccm – stosunek sPSA do objętości stercza;

Gls. = Gleson score – złośliwość raka stercza okreslona w 10-punktowej skali Gleasona;

cT = zaawansowanie miejscowe raka określone na podstawie przesłanek klinicznych według klasyfikacji TNM;

rdzenie (+) = liczba rdzeni „dodatnich” (zawierających utkanie raka) pochodzących z TRUScoreBx;

%PCa = odsetek powierzchni rdzeni wykazującej utkanie raka.


PLND stwarza nie tylko możliwość oceny istnienia przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i tym samym oceny rzeczywistego zaawansowania PCa [4], ale także ma znaczenie terapeutyczne, jeśli przerzuty ograniczone są jedynie do usuniętych węzłów miednicznych [4,5].



Podejrzenie istnienia przerzutów PCa do węzłów chłonnych miednicznych opiera się na analizie wielu przesłanek klinicznych (sPSA, stopień zaawansowania klinicznego guza określany na podstawie DRE i TRUS oraz badania metodą ultrasonografii przezpowłokowej i na podstawie tomografii komputerowej /TK/ lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego miednicy /MRI – magnetic resonance imaging/) – przy czym ich czułość i dodatnia wartość przepowiadająca pozostają ograniczone; zaś podstawę definitywnego rozpoznania przerzutów do węzłów chłonnych stanowi starannie przeprowadzone badanie H-P całego materiału tkankowego uzyskanego dzięki PLND.

Cel projektu badawczego

  1. Określenie rzeczywistej częstości występowania przerzutów PCa do węzłów chłonnych miednicznych u chorych leczonych z powodu raka stercza metodą laparoskopowej (lub retroperitoneoskopowej) prostatektomii radykalnej oraz zbadanie częstości występowania przerzutów w poszczególnych grupach węzłów chłonnych.

  2. Określenie znaczenia wymienionych wyżej przesłanek klinicznych (sPSA, DRE/TRUS oraz TAUS i TK oraz MRI), a także wyniku badania H-P rdzeni tkankowych pochodzących z TRUScoreBx dla przewidzenia istnienia przerzutów do węzłów chłonnych miednicznych u chorych operowanych z powodu PCa małego ryzyka oraz co najmniej umiarkowanego ryzyka.

  3. Określenie, czy w przypadku stwierdzenia na podstawie badania H-P wykonanego po RP i PLND przerzutów w węzłach znajdujących się w sąsiedztwie naczyń biodrowych zewnętrznych i wspólnych oraz w sąsiedztwie rozwidlenia aorty, a także w węzłach przedkrzyżowych (granice e-PLND) zawsze stwierdza się przerzuty w węzłach zasłonowych i biodrowych wewnętrznych (obszar l-PLND).

  4. Zidentyfikowanie, tych spośród wyżej wymienionych przesłanek klinicznych (sPSA, DRE/TRUS oraz TAUS i TK oraz MRI, a także wyniku badania H-P rdzeni tkankowych pochodzących z TRUScoreBx) – pojedynczych i ujętych w grupy – które powinny bezwzględnie skłonić do wykonania rozszerzonej limfadenektomii miednicznej (e-PLND).

  5. Zbadanie ryzyka powikłań związanych z rozszerzoną limfadenektomią miedniczną (e-PLND) i zestawienie go z ryzykiem powikłań związanych z limfadenektomią ograniczoną (l-PLND), a także określenie jaki jest wpływ wykonania e-PLND na czas trwania operacji.

  6. Określenie, czy charakterystyka histopatologiczna przerzutów wykrytych w węzłach chłonnych jest taka sama jak charakterystyka guza pierwotnego.

  7. Odrębne zbadanie znaczenia wieloparametrycznego rezonansu magnetycznego dla oceny stanu regionalnych węzłów chłonnych u chorych poddanych prostatektomii radykalnej.

  8. Ocena wpływu istnienia przerzutów w usuniętych węzłach chłonnych na profil stężeń PSA oznaczanych po operacji mająca na celu określenie ryzyka wznowy biochemicznej (lub utrzymywania się bezpośrednio po operacji stężenia PSA powyżej progu uznanego za kryterium wznowy biochemicznej = 0,2 ng/ml).

Materiał

Stanowić go będą dane wszystkich chorych na PCa poddanych w Klinice Urologii CMKP w latach 2011 – 2013 (grupa „retrospektywna”) oraz w latach 2014 – 2016 (grupa „prospektywna”) endoskopowej (retroperitoneo- lub laparoskopowej) prostatektomii radykalnej uzupełnionej ograniczoną PLND (PCa małego ryzyka) lub PLND rozszerzoną (PCa co najmniej umiarkowanego ryzyka).

Wiadomo, że liczba chorych operowanych w latach 2011 – 2013 (grupa „retrospektywna”) wynosi 200. Szacuje się, że liczba chorych operowanych w latach 2014 – 2016 (grupa „prospektywna”) wyniesie około 220.

W badaniu prowadzonym prospektywnie ujęte zostaną dane jedynie tych chorych, którzy pisemnie wyrażą na to zgodę oraz u których przed ERP nie stosowano leczenia hormonalnego ani napromienianiem PCa.



Metoda

Do analiz wykorzystane będą wyniki następujących badań wykonanych przed operacją:



  • stężenie PSA w surowicy;

  • DRE i TRUS;

  • wynik badania H-P rdzeni tkankowych pochodzących z wielomiejscowej TRUScoreBx z uwzględnieniem:

  • liczby rdzeni dodatnich w stosunku do liczby rdzeni ujemnych;

  • „gęstości” utkania PCa w poszczególnych rdzeniach i we wszystkich rdzeniach (% powierzchni rdzenia / rdzeni wykazujących utkanie PCa w stosunku do globalnej powierzchni rdzenia / rdzeni);

  • złośliwości PCa określonej według skali Gleasona (zgodnie z aktualnymi wytycznymi ISUP – International Society of Urologic Pathologists) [6],

  • ocena zaawansowania klinicznego PCa określona zgodnie z kryteriami współczesnej klasyfikacji TNM / WHO / ISUP [6,7];

  • TAUS oraz TK lub obrazowanie metodą wieloparametrycznego rezonansu magnetycznego (MRI będzie „preferowaną” metodą obrazowania miednicy – odstąpienie od niej będzie podyktowane jedynie istnieniem implantów metalowych u chorego lub brakiem zgody chorego na jej zastosowanie) – MRI lub TK wykonane będą po upływie nie mniej niż 6 tygodni od TRUScoreBx (aby ustąpiły zmiany w sterczu związane z biopsją);

W analizach uwzględnione zostaną również dane dotyczące operacji oraz badania H-P specymenu operacyjnego:

  • rodzaj ERP: RP retroperiteneoskopowa (RPRP) lub laparoskopowa (LRP), z oszczędzeniem jedno-, bądź obustronnym pęczków nerwowo-naczyniowych Walsha [8] stwarzającym możliwość zachowania przez chorego wzwodu prącia po operacji [9] (operacje oszczędzające pęczki Walsha przeprowadzone będą jedynie u aktywnych seksualnie chorych, u których wzwody prącia występowały przed operacją;

  • zakres limfadenektomii miednicznej: PLND ograniczona (l-PLND) lub rozszerzona (e-PLND),

  • czas trwania l-PLNDs i e-PLNDs (tylko w odniesieniu do grupy chorych badanych prospektywnie) i całkowity czas trwania operacji,

  • objętość krwi utraconej podczas operacji oraz w okresie pooperacyjnym (tylko w odniesieniu do grupy chorych badanych prospektywnie) oraz objętość krwi przetoczonej podczas operacji i we wczesnym okresie pooperacyjnym,

  • czas przebywania chorych w szpitalu oraz czas utrzymywania cewnika w pęcherzu po operacji,

  • powikłania stwierdzone podczas operacji, we wczesnym okresie po operacji (w tym w czasie przebywania chorego w szpitalu oraz w okresie 30 dni po operacji) – powikłania, niezależnie od ich charakterystyki „opisowej” określone będą zgodnie z najnowszą klasyfikacją Claviena i Dindo [10].

  • wynik badania H-P usuniętego stercza i pęcherzyków nasiennych z uwzględnieniem „ilości” utkania raka w sterczu (ocena na podstawie badania H-P pełnych przekrojów poprzecznych stercza – whole mount sections /metoda stosowana w Polsce niezwykle rzadko, jeśli w ogóle/), złośliwości (Gl.s.) oraz stopnia zaawansowania guza (kategoria T klasyfikacji TNM) i występowania dodatniego marginesu chirurgicznego (PSM – positive surgical margin) z jego charakterystyką (margines dodatni jednoogniskowy, ogniskowy wielomiejscowy, rozległy), a także istnienia / nieistnienia przerzutów w usuniętych węzłach chłonnych (węzły chłonne należące do poszczególnych grup – zasłonowe, biodrowe wewnętrzne, biodrowe wspólne, biodrowe zewnętrzne, z okolicy rozwidlenia aorty, przedkrzyżowe – przygotowane będą do badania H-P przez urologa realizującego niniejszy projekt badawczy z zaznaczeniem ich na przygotowanej przezeń „mapie miednicy”) oraz porównanie charakterystyki onkologicznej tych przerzutów z charakterystyką onkologiczną guza pierwotnego (głównie Gl.s.).

Analiza danych dotyczących 2-letniego okresu po operacji obejmie następujące elementy (Tabela nr.2):

  • stężenie PSA w surowicy oznaczone po upływie 1 i 3 miesięcy od operacji oraz później co 3 miesiące,

  • stosowanie lub niestosowanie leczenia uzupełniającego po operacji: napromienianie z pól zewnętrznych (EBRT – external beam radiotherapy) w postaci EBRT adjuwantowej lub ratującej, bądź leczenia hormonalnego (ADT – androgen deprivation therapy);

  • ocena sprawności mikcji dokonana po upływie 3, 6, 12 i 24 miesięcy od operacji i oparta na badaniu z użyciem kwestionariusza IPSS (International Prostate Symptom Score), dziennika mikcji, ultrasonografii przezpowłokowej układu moczowego z określeniem objętości moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji, uroflowmetrii (tylko w przypadku ocenionego klinicznie upośledzenia tempa przepływu cewkowego oraz u mężczyzn, u których wynik IPSS wskaże na istnienie dolegliwości o nasileniu więcej niż znikomym: >7 punktów I-PSS);

  • ocena sprawności trzymania moczu (kontynencji) dokonana po upływie 3, 6, 12 i 24 miesięcy od operacji i oparta na badaniu z użyciem kwestionariusza opracowanego przez ICS (International Continence Society) oraz na teście podpaskowym (pad test), a także na dzienniku mikcji (tylko w odniesieniu do grupy chorych badanych prospektywnie);

  • ocena jakości wzwodu prącia – tylko u chorych poddanych operacji z zachowaniem jednego lub obydwu pęczków Walsha (tylko w odniesieniu do grupy chorych badanych prospektywnie – ocena na podstawie kwestionariusza IIEF5 – International Inventory of Erectile Function);

  • powikłania stwierdzone po upływie 30 dni od operacji – powikłania, niezależnie od ich charakterystyki „opisowej” określone będą zgodnie z najnowszą klasyfikacją Claviena i Dindo [10].



Tabela nr.2

Miernik


Czas po operacji w miesiącach

1

3

6

9

12

15

18

24

SPSA

X

X

X

X

X

X

X

X

EBRT

























HTx / ADT

























IPSS




X

X




X







X

DM




X

X




X







X

TAUS







X




X







X

Rv




X

X




X







X

*Qmax







X




X







X

*A-ICS

























*PT

























*IIEF5

























*C C-D

























* - wyjaśnienie znaczenia w części opisowej

Znaczenie akronimów:

SPSA = stężenie swoistego antygenu sterczowego w surowicy; EBRT – napromienianie z pól zewnętrznych obszaru po usuniętym sterczu; HTx = leczenie hormonalne; ADT = androgen deprivation therapy; IPSS – International Prostate Symptom Score; DM = dziennik mikcji;

TAUS = przezpowłokowa ultrasonografia układu moczowego; Rv = objetość moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji (oceniona na podstawie TAUS); Qmax = tempo maksymalne przepływu cewkowego (ocenione na podstawie uroflowmetrii); A-ICS = ankieta opracowana w łonie International Continence Society, odnosząca się do trzymania / nietrzymania moczu; PT = test podpaskowy (pad test); IIEF5 = International Inventory of Erectile Function (zawierający 5 pytań); C C-D – powikłania określone według klasyfikacji Claviena i Dindo.




Spodziewane wyniki

Przewiduje się, że na podstawie wyników niniejszego projektu badawczego (zarówno dotyczących grupy chorych badanych retrospektywnie, jak i – zwłaszcza – chorych badanych prospektywnie) pozwolą na określenie:



  • przesłanek klinicznych, warunków i okoliczności, które powinny bezwzględnie skłonić do wykonania PLND w zakresie rozszerzonym i zidentyfikowanie charakterystyki onkologicznej PCa, która uzasadnia bezpieczne (z onkologicznego punktu widzenia) wykonanie PLND w zakresie ograniczonym;

  • czy wykonanie PLND rozszerzonej u chorych na PCa umiarkowanego ryzyka jest uzasadnione ?

  • ryzyka powikłań związanego z wykonaniem PLND w zakresie rozszerzonym i porównanie go z ryzykiem powikłań związanym z wykonaniem PLND ograniczonej;

  • skuteczności onkologicznej (definiowanej głównie profilem sPSA w okresie 2 lat od operacji, a także istnieniem / nieistnieniem dodatnich marginesów chirurgicznych) oraz czynnościowej (sprawność mikcji, występowanie nietrzymania moczu oraz zaburzeń wzwodu prącia) endoskopowej RP.

Komentarz

Dane ujęte w niniejszym projekcie badawczym zostaną naniesione na protokoły opracowane przez wykonawcę projektu.

Wykonawcą projektu powinien być rezydent urologii wykazujący szczególne zainteresowanie uro-onkologią, a zwłaszcza rakiem stercza, który odbył już co najmniej 4 lata studiów specjalizacyjnych lub urolog.

W rodzimym piśmiennictwie urologicznym i onkologicznym nie opublikowano dotychczas wyników radykalnego leczenia chorych na PCa metodą endoskopowej RP opartych na badaniach zaplanowanych tak wszechstronnie jak w niniejszym projekcie badawczym.

Endoskopowa prostatektomia radykalna jest w Klinice Urologii CMKP (miejscu, w którym realizowany będzie niniejszy projekt badawczym, jeśli zostanie zaakceptowany) dominującą metodą radykalnego leczenia operacyjnego chorych na PCa (prostatektomia otwarta stanowi nie więcej niż 1% wszystkich prostatektomii radykalnych). Pod względem udziału ERP Klinika jest wiodącą jednostką urologiczną w naszym kraju. W radykalnym leczeniu operacyjnym chorych na PCa przywiązujemy nadzwyczajną wagę do zakresu i staranności wykonania limfadenektomii miednicznej – to także stanowi o wysokim poziomie prowadzonego przez nas leczenia chorych na PCa ograniczonego do stercza lub znikomo zaawansowanego miejscowo.
Andrzej Borówka
Piśmiennictwo

1http://epid.coi.waw.pl/krn/std_zach/default.asp



2.http://epid.coi.waw.pl/krn/liczba_zach_rozp/default.asp, http://epid.coi.waw.pl/krn/liczba_zg_rozp/default.asp
3.Przegl Urol 2013/2 (78). Znaczenie rozległej limfadenektomii miednicznej u chorych leczonych z powodu raka gruczołu krokowego. J.Dobruch, S.Piotrowicz, A.Borówka.

4.Korean J Urol.Jul2011;52(7):437–445.Published online Jul 24, 2011. Role of Pelvic Lymph Node Dissection in Prostate Cancer Treatment. Jae Young Joung, In-Chang Cho, Kang Hyun Lee.

5.Urology. 2013 Sep;82(3):653-8. Anatomic extent of pelvic lymph node dissection: impact on long-term cancer-specific outcomes in men with positive lymph nodes at time of radical prostatectomy. Bivalacqua TJ, Pierorazio PM, Gorin MA et al.

6.Am J Surg Pathol. 2005 Sep;29(9):1228-42. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP Grading Committee.

7. http://www.uicc.org/tnm/. UICC International Union Against Cancer. 7th edn. Wiley-Blackwell, 2009 Dec; pp. 243-248. TNM classification of malignant tumors. Sobin LH, Gospodariwicz M, Wittekind C (eds).

8. J Urol. 2005 Aug;174(2):566. Anatomical studies of the neurovascular bundle and cavernosal nerves. Walsh PC.

9. http://www.przeglad-urologiczny.pl/artykul.php?1224&print=1. Potencja po radykalnej prostatektomii: od nowych technik do lepszych wyników. Bartosz Małkiewicz.

10.http://www.uroweb.org/fileadmin/livesurgery/Clavien-Dindo_Table.pdf



©operacji.org 2017
wyślij wiadomość

    Strona główna