1. nazwa produktu leczniczego



Pobieranie 119,32 Kb.
Data24.02.2019
Rozmiar119,32 Kb.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Clopimef

75 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 75 mg klopidogrelu ( w postaci bezylanu).

Substancje pomocnicze: olej rycynowy uwodorniony 3,8 mg.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Białe do prawie białych, marmurkowe, okrągłe, obustronnie wypukłe.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Klopidogrel wskazany jest w profilaktyce przeciwzakrzepowej:


  • u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do nie dłużej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do nie dłużej niż 6 miesięcy) lub z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.




  • u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

  • bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) w tym u pacjentów, poddanych wszczepieniu stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA),

  • z uniesieniem odcinka ST w ostrym zawale mięśnia sercowego, w skojarzeniu z ASA u pacjentów leczonych zachowawczo zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego.

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


  • Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę, przyjmowanej z jedzeniem lub bez jedzenia.


U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

  • bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA) od 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki kwasu acetylosalicylowego były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się, żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalne korzystne działanie obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

  • z uniesieniem odcinka ST z ostrym zawałem mięśnia sercowego: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i z lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75 roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).




    • Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klopidogrelu u dzieci i młodzieży.

.


  • Zaburzenie czynności nerek

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku jest ograniczone u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek ( patrz punkt 4.4)


  • Zaburzenie czynności wątroby

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4).
4.3 Przeciwwskazania


    • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

    • Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

    • Czynne patologiczne krwawienie takie jak z wrzodu żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwotok wewnątrzczaszkowy.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Z powodu ryzyka krwawienia i działań niepożądanych dotyczących wskaźników hematologicznych należy niezwłocznie rozważyć oznaczenie wskaźników morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się podczas przebiegu leczenia (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2, heparynę lub inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po innych zabiegach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5).
Jeżeli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie antyagregacyjne nie jest konieczne, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem. Pacjenci powinni poinformować lekarza i dentystę o przyjmowaniu klopidogrelu przed każdym planowanym zabiegiem oraz przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być ostrożnie stosowany u pacjentów ze zmianami chorobowymi mogącymi prowadzić do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).
Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym), i że powinni informować lekarza o wszystkich przypadkach nietypowego krwawienia (ze względu na miejsce krwawienia lub czas trwania).
Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura – TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji.. Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek lub też z gorączką. TTP jest potencjalnie stanem zagrażającym życiu wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą.
Z uwagi na brak danych, stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane przez 7 dni po wystąpieniu ostrego udaru niedokrwiennego.
Farmakogenetyka: w oparciu o dane literaturowe pacjenci z genetycznie uwarunkowaną obniżoną aktywnością CYP2C19 mają słabszą ogólnoustrojową reakcję po ekspozycji na aktywne metabolity klopidogrelu i zmniejszoną odpowiedź przeciwpłytkową i z reguły częstsze występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w następstwie zawału mięśnia sercowego w porównaniu z pacjentami z prawidłową aktywnością CYP2C19 (patrz punkt 5.2).
Klopidogrel jest częściowo metabolizowany do czynnego metabolitu przez izoenzym CYP2C19 jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu wpływa na obniżenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu i zmniejszenie skuteczności leczenia. Nie zaleca się równoczesnego stosowania leków inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5 wykaz inhibitorów CYP2C19, patrz również punkt 5.2). Pomimo udowodnionych różnic w działaniu hamującym na CYP2C19 w grupie leków inhibitorów pompy protonowej wyniki badań klinicznych sugerują występowanie interakcji pomiędzy klopidogrelem i prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Zatem należy unikać jednoczesnego stosowanie inhibitorów pompy protonowej jeżeli nie jest to zdecydowanie konieczne.
Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u tych pacjentów.(Patrz punkt 4.2)
Doświadczenie u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel w tej populacji (patrz punkt 4.2).
Ten produkt zawiera olej rycynowy uwodniony, który może spowodować niestrawność i biegunkę.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Doustne antykoagulanty: jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4).
Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych i którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek krwi indukowanego przez ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na agregację płytek indukowaną przez kolagen. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę w ciągu jednego dnia nie zwiększa znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja pomiędzy klopidogrelem, a kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie tych leków wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane jednocześnie przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).
Heparyna: w badaniu klinicznym zdrowych ochotników stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikowania dawki heparyny, ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne podawanie heparyny nie wpływa na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków (patrz punkt 4.4).
Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Należy, zatem zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2 i klopidogrelu (patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami:

Ponieważ klopidrogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez CYP2C19, można się spodziewać, że zastosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu spowoduje zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu klopidrogrelu i osłabienie skuteczności leczenia. Nie zaleca się równoczesnego stosowania leków hamujących CYP2C19 (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Do leków hamujących działanie CYP2C19 zaliczane są omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemdid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, cyprofloksacyna, cymetydyna, karbamazepin, oxkarbazepin i chloramfenikol.
Inhibitory pompy protonowej:

Pomimo, że udowodnione hamowanie CYP2C19 różni się w grupie leków inhibitorów pompy protonowej wyniki badań klinicznych sugerują istnienie interakcji pomiędzy klopidogrelem i prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Powinno się unikać równoczesne stosowania inhibitorów pompy protonowej, o ile nie jest to absolutnie konieczne.


Wiele badań klinicznych zostało przeprowadzonych z równocześnie stosowanymi klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie zaobserwowano farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym podczas stosowania clopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub obydwoma atenololem i nifedypiną.

Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, cymetydyny oraz estrogenu.


Farmakokinetyka digoksyny lub teofiliny nie ulegała zmianie po jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.
Dane z badań z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazywały, że metabolit klopidogrelu, będący kwasem karboksylowym, może hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Może to doprowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych takich, jak fenytoina, tolbutamid oraz NLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom. P4502C9. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.
Oprócz opisanych powyżej informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, nie zostały przeprowadzone badania interakcji dotyczące jednoczesnego podawania klopidogrelu i niektórych leków zwykle podawanych pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jakkolwiek pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele innych jednocześnie podawanych produktów, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe, leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej i antagoniści GP IIb/IIIa, to nie obserwowano klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.
4.6 Ciąża i laktacja
Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu u kobiet ciąży z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).


Nie wiadomo czy klopidogrel przenika do mleka kobiety karmiącej piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka samic. W celach bezpieczeństwa nie należy kontynuować leczenia klopidogrelem u kobiety karmiącej piersią.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu
Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
4.8 Działania niepożądane
Doświadczenia uzyskane podczas badań klinicznych
Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu było oceniane u ponad 42 000 pacjentów, w tym u ponad 9 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY i COMMIT omówiono poniżej. W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był porównywalny z ASA w dawce 325 mg/dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę. W uzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.
Krwawienie jest reakcją zgłaszaną najczęściej podczas badań klinicznych jak również w badaniach porejestracyjnych, rejestrowane najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia.
W badaniu CAPRIE, u pacjentów leczonych klopidogrelem lub ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania przypadków ciężkich krwawień wynosiła 1,4% dla klopidogrelu i 1,6% dla ASA.
W badaniu CURE, częstość występowania przypadków dużych krwawień po klopidogrelu+ASA była zależna od dawki ASA (<100mg: 2,6%; 100-200mg: 3,5%; >200mg: 4,9%), podobnie jak częstość występowania przypadków dużych krwawień po placebo+ASA (<100mg: 2,0%; 100-200mg: 2,3%; >200mg: 4,0%).

Ryzyko wystąpienia krwawienia (zagrażającego życiu, dużego, niewielkiego, innych) zmniejszało się w trakcie trwania badania klinicznego:

0-1 miesiąc(klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%),

1-3 miesiąc (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%),

3-6 miesiąc (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%),

6-9 miesiąc (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%),

9-12 miesiąc (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

Nie zaobserwowano więcej dużych krwawień w ciągu 7 dni po zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego u pacjentów, u których zaprzestano terapii wcześniej niż pięć dni przed operacją (4,4% klopidogrel+ASA vs. 5,3% placebo+ASA). U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w ciągu pięciu dni poprzedzających zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego, częstość przypadków krwawień wynosiła 9,6% dla klopidogrelu+ASA i 6,3% dla placebo+ASA.


W badaniu CLARITY, wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonej klopidogrelem+ASA (17,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo+ASA (12,9%). Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach (1,3% w porównaniu z 1,1%, odpowiednio w grupie leczonej klopidogrelem+ASA oraz w grupie otrzymującej placebo+ASA). Istniała zgodność pomiędzy podgrupami pacjentów określona przez charakterystykę wyjściową oraz typ leczenia fibrynolitycznego lub stosowanej heparyny.
W badaniu COMMIT, ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach (0,6% vs. 0,5%, odpowiednio w grupie leczonej klopidogrelem+ASA oraz w grupie otrzymującej placebo+ASA).
Działania niepożądane które wystąpiły albo podczas badań klinicznych oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych zamieszczono w poniższej tabeli. Ich częstość jest zdefiniowana następująco: często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); rzadko ( >1/10 000 do <1/1 000).W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Klasyfikacja układów i narządów

Często


Niezbyt często


Rzadko


Bardzo rzadko

Zaburzenia krwi i układu chłonnego




Trombocytopenia, leukopenia,eozynofilia

Neutropenia,w tym ciężka neutropenia

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. TTP) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, granulocytopenia, niedokrwistość.


Zaburzenia układu immunologicznego











Choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne,


Zaburzenia psychiczne











Omamy, dezorientacja

Zaburzenia układu nerwowego





Krwawienie wewnątrzczaszkowe (zgłaszano, że niektóre przypadki były śmiertelne), bóle głowy, parestezje, zawroty głowy




Zaburzenia smaku

Zaburzenia oka




Krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)







Zaburzenia ucha i błędnika







Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego




Zaburzenia naczyniowe


krwiak







Ciężkie krwotoki, krwotoki z ran operacyjnych, zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze.


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia


Krwawienie z nosa







krwawienia w układzie oddechowym (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, zapalenie śródmiąższowe płuc

Zaburzenia żołądka i jelit


Krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka, bóle brzucha niestrawność

owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcie z oddawaniem wiatrów.



Krwotok pozaotrzewnowy

Krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy zakończony zgonem, zapalenie trzustki i okrężnicy (w tym zapalenie wrzodziejące lub zapalenie limfatyczne), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych










ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Siniak


wysypka , świąd, krwawienia do skóry (plamica)





pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa Johnsona, rumień wielopostaciowy), wysypka rumieniowa, pokrzywka, wyprysk i liszaj płaski.


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej











Krwawienia w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego (krwawienia dostawowe),bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśniowe


Zaburzenia nerek i dróg moczowych





krwiomocz




kłębuszkowe zapalenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania


Krwawienie w miejscu wkłucia







gorączka


Badania diagnostyczne




Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili i płytek krwi








4.9 Przedawkowanie
Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie płytek może odwrócić działanie klopidogrelu.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek krwi z wyłączeniem heparyny,

Kod ATC: B01AC04


Klopidogrel wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym oraz dalszą aktywację kompleksu GP IIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, hamując tym samym agregację płytek. Biotransformacja klopidogrelu jest konieczna do zahamowania agregacji płytek. Klopidogrel hamuje również agregację płytek indukowaną przez innych agonistów, blokując zwiększenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP. Klopidogrel działa przez nieodwracalną modyfikację płytkowego receptora ADP. W konsekwencji płytki poddane działaniu klopidogrelu są trwale zmienione, a powrót prawidłowej czynności płytek następuje z szybkością zgodną z ich obrotem w ustroju.
Powtarzane dawki 75 mg/dobę powodują od pierwszego dnia znaczne hamowanie agregacji płytek indukowanej przez ADP, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3 a dniem 7. W stanie równowagi, po dawce 75 mg/dobę, czynność płytek jest zahamowana średnio w 40% do 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po odstawieniu produktu leczniczego.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w 4-ech badaniach przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 80 000 pacjentów: badanie CAPRIE porównujące klopidogrel z ASA i badania CURE, CLARITY i COMMIT porównujące klopidogrel w skojarzeniu z ASA i placebo w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem.


Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI - Myocardial Infarction), świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych
Badanie CAPRIE obejmowało 19185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która objawiała się jako świeży zawał serca (<35 dni), niedawno przebyty udar niedokrwienny mózgu (od 7 dni do 6 miesięcy) lub jako rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD – Peripheral Arterial Disease). Badania były randomizowane, pacjenci otrzymywali 75 mg/dobę klopidogrelu lub 325 mg/dobę ASA i byli obserwowani przez okres od 1 do 3 lat. W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, większość pacjentów otrzymywała ASA w ciągu pierwszych kilku dni po ostrym zawale serca.
Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych przypadków niedokrwienia (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem ITT obserwowano 939 tych przypadków w grupie stosującej klopidogrel i 1020 przypadków w grupie stosującej ASA (względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR - Relative Risk Reduction) 8,7%, [95% CI: 0,2 do 16,4];
p = 0,045), co oznacza, że na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 [CI: 0 do 20] dodatkowych pacjentów jest uchronionych przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnej umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).
W analizie podgrup wydzielonych na podstawie rozpoznania (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny, PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągając znamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie u tych, którzy również przebyli zawał mięśnia sercowego, w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) a mniejsza (nieznamiennie różna od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badań jedynie z powodu świeżego zawału mięśnia sercowego, działanie klopidogrelu było liczbowo mniejsze, ale nie różniło się statystycznie od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7). Dodatkowo, analiza podgrup wydzielonych na podstawie wieku sugeruje, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza od korzyści obserwowanej u pacjentów w wieku ≤ 75 lat.
Ponieważ badanie CAPRIE nie pozwalało na ocenę skuteczności leczenia w poszczególnych podgrupach, nie jest jasne, czy różnice w zmniejszeniu względnego ryzyka w obrębie wyróżnionych wskazań są rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.
Ostry zespół wieńcowy
Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których wystąpiły w ciągu początkowych 24 godzin bóle w klatce piersiowej lub objawy sugerujące niedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym epizodem niedokrwienia albo zwiększenie aktywności enzymów sercowych lub troponiny I lub T, co najmniej 2-krotne w stosunku do górnej granicy normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg/dobę, N=6259) lub do placebo (N=6303), w obu grupach w skojarzeniu z ASA (75 - 325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni przez okres jednego roku. W badaniu CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Ponad 90% pacjentom podawano heparyny i jednoczesne ich stosowanie nie wpływało znacząco na względną częstotliwość występowania krwawień u pacjentów otrzymujących klopidogrel lub placebo.
Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo- naczyniowych (ang. CV- Cardiovascular,), zawał mięśnia sercowego (ang. MI - Myocardial infraction) lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie otrzymującej placebo, względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) dla grupy leczonej klopidogrelem (względne zmniejszenie ryzyka o17%, w przypadku, gdy pacjenci byli leczeni zachowawczo, o 29% w przypadku pacjentów poddanych zabiegowi (ang. PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) przeskórnej angioplastyce wieńcowej z lub bez zastosowania stentów naczyniowych i o 10% u pacjentów poddanych (ang. CABG - Coronary Artery Bypass Graft) pomostowaniu naczyń wieńcowych. Zapobiegano występowaniu nowych przypadków sercowo naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy), z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) i 14% (CI: -31,6; 44,2), podczas odpowiednio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12 miesięcznych przedziałów badania. Zatem powyżej 3 miesięcy leczenia, korzyść obserwowana w grupie pacjentów otrzymujących klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko wystąpienia krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).
Klopidogrel stosowany w badaniu CURE zmniejszał konieczność zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%; 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%; 28,3%).
Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie pacjentów leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie otrzymującej placebo; względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem wynosiło 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania zawału serca [w grupie otrzymującej klopidogrel 287 pacjentów (4,6%) w porównaniu z 363 pacjentami (5,8%) w grupie leczonej placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.
Wyniki uzyskane w różniących się populacjach pacjentów (tj. niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez załamka Q, ryzyko od niskiego do wysokiego, cukrzyca, konieczność wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy.

Szczególnie, w analizie post hoc, którą objęto 2172 pacjentów ( 17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-Cure), dane wskazywały na znamienne zmniejszenie ryzyka względnego o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego udar mózgu. Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu.


Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (tak jak: heparyna lub heparyna drobnocząsteczkowa, antagoniści GPIIb/IIIa, leki obniżające stężenie lipidów, leki beta-adrenolityczne i inhibitory konwertazy angiotensyny). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).
U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w 2-óch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.
Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), a skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny.
Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15,0% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.
Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22961) lub placebo (n=22981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥ 60 roku życia (26% ≥ 70 roku życia) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.
Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po wielokrotnych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybko wchłaniany. Jednakże po upływie 2 godzin stężenia klopidogrelu w osoczu są bardzo małe i poniżej granicy wykrywalności (0,00025 mg/l). Na podstawie badań wydalania metabolitów klopidogrelu w moczu stwierdzono, że produkt leczniczy wchłania się co najmniej w 50%.
Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie i jego główny nieaktywny metabolit jest pochodną kwasu karboksylowego, który stanowi około 85% związku krążącego w osoczu. Maksymalne stężenie we krwi tego metabolitu (w przybliżeniu 3 mg/l po powtarzanych dawkach 75 mg doustnie) pojawia się po około 1 godzinie od przyjęcia produktu leczniczego.
Klopidogrel jest prolekiem. Aktywny metabolit, pochodna tiolowa, powstaje przez utlenienie klopidogrelu do 2-oksyklopidogrelu i następnie jego hydrolizę. Etap utleniania jest regulowany przede wszystkim przez izoenzymy 2B6 i 3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu przez 1A1, 1A2 i 2C19. Aktywny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, wiąże się szybko i nieodwracalnie z receptorami płytek, hamując tym samym agregację płytek. Ten metabolit nie był wykrywany w osoczu.
Kinetyka głównego krążącego we krwi metabolitu była liniowa (stężenia w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki) w zakresie dawek od 50 mg do 150 mg klopidogrelu.
Klopidogrel i główny krążący metabolit wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń.
Po podaniu doustnym klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane z moczem, a około 46% z kałem w okresie 120 godzin od podania. Okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego we krwi metabolitu wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym podawaniu.
Po wielokrotnych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę, stężenie w osoczu głównego krążącego metabolitu było mniejsze u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) w porównaniu z osobami z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min) i w porównaniu ze stężeniami obserwowanymi w innych badaniach u zdrowych osób. Mimo że hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze (25%) niż obserwowane u osób zdrowych, przedłużenie krwawienia było podobne do tego, które obserwowano u osób zdrowych otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, tolerancja kliniczna produktu leczniczego była dobra u wszystkich pacjentów.
Badano farmakokinetykę i farmakodynamikę klopidogrelu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z marskością wątroby (klasy A lub B wg skali Child-Pugh). Dobowa dawka klopidogrelu 75 mg podawana przez 10 dni była bezpieczna i dobrze tolerowana. Stężenie maksymalne Cmax zarówno po dawce pojedynczej, jak i w stanie równowagi u pacjentów z marskością wątroby były wielokrotnie większe niż u osób zdrowych. Tym niemniej, stężenia w osoczu głównego krążącego metabolitu łącznie z wpływem klopidogrelu na indukowaną przez ADP agregację płytek i czas krwawienia, były porównywalne w obu tych grupach.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana najczęściej obserwowano zaburzenia wątroby. Występowały one po podaniu dawki odpowiadającej co najmniej 25- krotnie większej ekspozycji występującej u ludzi, otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawkach terapeutycznych.
Po bardzo dużych dawkach klopidogrelu obserwowano również u szczura i pawiana zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty).
Nie uzyskano danych wskazujących na rakotwórcze działanie klopidogrelu w okresie stosowania produktu leczniczego przez 78 tygodni u myszy i 104 tygodnie u szczurów, po podaniu dawek do 77 mg/kg mc./dobę (co odpowiada co najmniej 25- krotnie większej ekspozycji występującej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną wynoszącą 75 mg/dobę).
Klopidogrel badany w testach genotoksyczności in vitro i in vivo nie wykazał działania genotoksycznego.
Klopidogrel nie wywierał wpływu na płodność samców i samic szczurzych i nie wykazywał własności teratogennych u szczurów i królików. Klopidogrel podawany samicom szczurów w okresie laktacji, powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju ich potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone za pomocą znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity przenikają do mleka. Nie można zatem wykluczyć bezpośredniego działania (niewielka toksyczność) ani pośredniego działania (nieodpowiedni smak mleka).

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń

makrogol 6000

celuloza mikrokrystaliczna

krospowidon typ A

olej rycynowy uwodorniony

Otoczka:


etyloceluloza

makrogol 6000

tytanu dwutlenek (E171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 50x1 (opakowanie jednostkowe),56, 60, 84, 90, 100, 500 (opakowanie szpitalne) tabletki powlekane opakowane w blister z foli OPA /Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być dostępne w obrocie.


6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości
Brak szczególnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Mepha Lda.

Lagoas Park

Edifício 5- A, Piso 2

2740-298 Porto Salvo



Portugalia


8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO







©operacji.org 2019
wyślij wiadomość

    Strona główna